Una cura per i topi affetti da XHED

UNA CURA PER I TOPI AFFETTI DA X-linked Displasia Ectodermica Hipoidrotica (XHED)
(Angus Clarke, Genetista Clinico)


Ho studiato la XHED per circa 20 anni. ALl'inizio, semplicemente a causa di come la malattia viene ereditata, noi sapevamo che che il gene coinvolto doveva risiedere da qualche parte nel cromosoma X - e che le mutazioni di questo potevano causare la XHED.
Ho visto la nostra conoscenza collettiva avanzare da una ispirazione iniziale riguardo a dove potesse risiedere il gene nel cromosoma X, attraverso l'isolamento del gene nel 1990, fino alla comprensione della codifica della proteina da parte del gene e come interagisce con la proteina prodotta da un altro gene (nel cromosoma umano 2) nel quale eventuali mutazioni possono anche causare la (non sex-linked) HED.
Non mi aspettavo di vedere una cura per la condizione ED. Il gene deve funzionare nelle fasi iniziali dello sviluppo, parecchio prima della nascita, perche' si possano formare correttamente le ghiandole sudoripare e le altre strutture ectodermiche. E cosi' ero del tutto impreparato al rapporto del 2003, dove si dice che un grupopo di lavoro svizzero ha "curato" dei topi affetti dall'equivalente nei topi della XHED, chiamata Tabby.

Sto (lentamente) preparando un libro a proposito della ED, e cosi' ho voluto scoprire di piu' riguardo al team che ha portato avanti questo lavoro. Ho visitato Ginevra lo scorso autunno per incontrarmi con alcuni amici, per una breve vancanza con Jane (mia moglie) e per incontrare i dottori Olivier Galde e Pascal Schneider. Ho ricevuto un caldo benvenuto da questi due ricercatori. Sia Olivier che Pascal hanno avuto il loro bel daffare per spiegarmi il loro lavoro.

In breve, era gia' risaputo che la proteina EDA1, prodotta dal gene (EDA) del Tabby era necessaria fin dai primi stadi dello sviluppo per indurre la corretta formazione delle appendici ectodermiche quali i capelli, i denti, le ghiandole sudoripare e lacrimali. La terapia genica puo' essere usata nei topi per ottenere questo risultato. Ma Olivier e Pascal hanno pensato ad un approccio diverso. Invece di pensare alla sostituzione del gene, hanno dato ai topi un trattamento con una forma modificata della corrispondente molecola proteica, alterata in modo che potesse essere trasportata attraverso la placenta con lo stesso meccanismo usato da certi anticorpi materni per raggiungere il feto attraverso la placenta.
Questa modifica della proteina fornisce anche una grande capacita' dell'ectoderma di compensare l'assenza della proteina corretta.
I topi possono essere (piu' o meno) curati mediante due iniezioni alla madre con la proteina modificata. O mediante una sola iniezione al topo Tabby appena nato.

Queste indagini sono una prova significativa del fatto che la presenza della segnalazione embrionica necessaria al corretto sviluppo delle ghiandole sudoripare, dei denti eccetera è richiesta solo per un ristretto periodo di tempo, una "finestra" critica per lo sviluppo. Prima o dopo questa finestra, anche la presenza del gene corretto non è sufficiente. Questo va molto bene per i topi, ovviamente, ma e' molto difficile stabilire come effettuare questo intervento nel mondo reale delle famiglie umane affette da XHED. Ci sono due particolari difficolta' da considerare, importanti differenze fra topi e umani.

La prima e' che i topolini nascono ad uno stadio di sviluppo molto precoce rispetto agli esseri umani. La gestazione dei topi dura solo 20 gg, contro i 9 mesi degli umani. E alcune delle mutazioni caratteristiche dei topi Tabby sono corrette da un semplice trattamento prima della noascita, e per altre caratteristiche la "finestra" adatta dura per circa una settimana dopo la nascita. Anche cosi', e' chiaro che ogni possibile trattamento efficace negli umani dovrebbe probabilmente prevedere parecchi interventi, che andrebbero tutti amministrati durante la gestazione. Negli umani il corretto sviluppo dei capelli e delle ghiandole sudoripare richiederebbe la somministrazione della proteina adatta in parecchie occasioni, dalla settimana 14 fino forse alla settimana 20-22.

La seconda rilevante differenza fra umani e topi e' che, giustamente, ai ricercatori non e' permesso di iniettare potenti molecole in via di sviluppo alle donne gravide, tanto per vedere che succede. Ci sono griglie normative che limitano queste attivita'. Tutti ci ricordiamo del Talidomide. Qualsiasi progresso in questa direzione andra' prima verificato su differenti animali, non solo topi, includendo probabilmente cani, gatti, ed anche primati.

Se questo trattamento verra' applicato agli umani, sara' in una famiglia dove è presente ila mutazione del gene che causa la XHED, dove la donna accetta di sottoporsi a diagnosi prenatali a circa 11 settimane dal concepimento, per verificare se il feto è maschio e affetto da XHED. E che accetta, in questo caso, di sottoporsi, nei successivi 2 o 3 mesi, ad una o piu' iniezioni di una forma modificata del gene XHED, ectodisplasina A1, nella speranza che questo possa risolvere la XHED del bambino, senza provocare altri problemi. Io sono convinto che questo possa funzionare piuttosto bene. Ma non posso sapere se molte delle madri con rischio XHED accetteranno di sottoporsi a queste procedure. In piu', c'e' ancora molta strada da fare prima che chiunque possa pensare di tentare questi esperimenti sugli umani.

Ho un enorme rispetto per l'abilita' e l'entusiasmo di Olivier e Pascal, me essi stessi sono molto realisti e non si aspettano di applicare nell'immediato futuro i loro trattamenti sperimentali agli esseri umani.

L'articolo è stato prelevato dal numero 1 di Lines ED, gennaio 2005.
Lines ED è il periodico della Ectodermal Dysplasia Society inglese.